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原标题:收藏 | 感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识要点

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行,我国是乙型肝炎的中流行区,据报道,我国育龄期女性中乙型肝炎表面抗原流行率为6.61%。母婴传播是我国慢性HBV感染者主要的感染途径,HBV高载量是母婴传播的高危因素。国内外多数乙型肝炎防治指南均推荐,HBV高载量孕妇可于妊娠中晚期抗病毒治疗进一步降低母婴传播风险,并建议于产后停药]。

韩国荣

文·荀运浩 俞秀丽 过建春 杭州市西溪医院中西医结合病区

原标题:带你读懂:乙肝病毒携带者与乙型肝炎患者的区别

style=”font-size: 16px;”>乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播是导致慢性HBV感染的主要原因,对感染HBV的育龄女性妊娠前、妊娠期及产后进行规范管理,以实现HBV母婴“零”传播的目标。中华医学会肝病学分会组织相关专家制定了《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》,为感染HBV育龄女性的临床标准化管理提供指导建议。

中国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》和最新发表的《乙型肝炎母婴阻断管理流程》均建议预防性抗病毒治疗的孕妇在分娩后即可停药,但目前在临床上对于产后立即停药仍有顾虑,主要是担心产后立即停药可能存在诱发产妇肝炎活动的风险。因为分娩本身会加重孕妇肝脏负担,同时产后母体激素水平和免疫系统的剧烈变化,以及停药后病毒反弹等因素均可使产妇机体负担更重。据报道,孕期未抗病治疗的慢性HBV感染孕妇产后有10.0%~39.5%出现肝功能异常,且一般多出现在产后早期。

南京中医药大学附属南京医院

尽管国家药品价格谈判结果公布半年后多数省份仍未将替诺福韦纳入医保,但替诺福韦的大名已频频见诸报端,经常有患者询问什么时候可以获得这个据说作用很强的抗病毒药,事实上也有不少多药耐药和育龄期乙肝患者已经或者正在因为该药获益。那么,替诺福韦到底是怎么一个药物?又能否彻底治愈乙肝?

导读

主要推荐意见

孕妇妊娠期药物使用的安全性一直是医患双方共同关注的问题。然而,目前基于阻断母婴传播的抗病毒治疗于分娩后停药的安全性尚存疑问,分娩后立即停药可能导致的肝炎风险的研究数据也比较有限。此外,提前识别高危人群是产后肝炎防治的关键,但目前慢性HBV感染孕妇产后肝炎活动的影响因素仍不清楚。因此,本研究采用回顾性队列研究探讨妊娠期抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇分娩后立即停药对产后肝功能的影响,并分析产后肝功能异常的影响因素。

我国是HBV感染高发国之一,目前育龄期妇女慢性HBV感染率为7.18%,这样高的慢性HBV感染带来的严峻问题之一就是增加了母婴垂直传播的机会。我国慢性HBV
感染者9300万,慢性乙型肝炎患者2000万,母婴传播是HBV最重要传播途径,达50%以上,即使采取了联合免疫,仍有5%~10%的HBeAg阳性孕妇所生的婴儿感染HBV。感染HBV时的年龄是影响慢性化最主要的因素。婴儿时感染HBV常常导致慢性化,因此阻断围产期HBV传播是一个主要目标。在围产期感染HBV者中有90%将发展成慢性感染;婴幼儿时期感染,25%~30%发展成慢性感染;而5岁以后及成人期感染仅有5%~10%发展为慢性感染。这组育龄期妇女人群构成围生期母婴传播的病毒库,和相当高的慢性HBV感染率有关,这些慢性感染者将成为成人CHB、肝硬化及肝癌的源头,是为成人疾病的胎婴儿起源。同时这组人群如在孕产期发生肝炎活动,使母婴并发症明显增加,严重影响母婴健康。

1、药物基本信息

乙肝病毒感染后,半年内完全痊愈的为急性乙肝感染;HBsAg(或)HBV
DNA阳性6个月以上的为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。

推荐意见1:育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBsAg,阳性者需要检测HBV
DNA(A1)。

资料与方法

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替诺福韦,主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,通过抑制人类免疫缺陷病毒-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。后来研究发现,TDF对乙肝病毒复制也有很强的抑制作用,美国食品与药品管理局遂于2008
年批准TDF用于慢性乙型肝炎治疗,2014年TDF也被我国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者的抗病毒治疗,并因其堪称强大的HBV抑制作用、良好的耐受性和迄今未发现的临床耐药等特点,被全球几个权威的乙肝诊疗专业指南一致推荐为一线用药之一。

HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和5%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5%~0%发展为慢性感染。

推荐意见2:感染HBV的女性妊娠前应做肝功能、影像学或肝脏病理学检查,根据疾病严重程度评价妊娠的风险(A1)。

1.研究设计与研究对象

1 育龄期妇女慢性HBV感染对母婴的影响

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收,因此酯化成药,替诺福韦富马酸盐可被迅速吸收并降解为替诺福韦,在宿主细胞酶的作用下磷酸化,转变为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物直接竞争,终止病毒DNA链合成,起到抑制病毒复制的作用。替诺福韦的体内浓度肾脏、肝脏和肠道最高,最后约70%~80%的药物以原型通过肾小球滤过,再经肾脏近曲小管主动分泌后通过尿液排出体内。这一药物代谢特性决定了本品不需空腹服用,与食物同服时还可使生物利用度增加约40%;TDF不经CYP450酶系代谢,因此由该酶引起的与其它药物间相互作用的可能性很小,但与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争,有相关药物长期服用需求时可咨询医师意见。

《2015年慢性乙型肝炎防治指南》指出,根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:乙肝病毒携带者(慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者)、慢性乙型肝炎(HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、隐匿性慢性乙型肝炎)和乙型肝炎相关肝硬化。

推荐意见3:血清ALT>5×ULN
慢性乙肝(CHB)或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗,病情稳定后再妊娠(B1)。

本研究为回顾性队列研究,选取2014年6月至2018年6月在南方医科大学南方医院和广州市第八人民医院就诊的慢性HBV感染孕妇为研究对象。诊断标准参照2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。孕妇在产科门诊建卡时入组,随访至产后6个月。本研究方案经由南方医科大学南方医院伦理委员会的批准(批号:NFEC-2015-032)。

慢性HBV感染的育龄期妇女准备妊娠需在孕前、孕期及产后实行全面监控管理,孕期和产后因多种因素可诱发肝炎活动,妊娠期伴随孕产妇免疫系统的变化,可使HBV复制增加,产后免疫系统激活,可致肝功能水平波动及CHB患者病情加重,出生婴儿若主被动免疫均失败则成为慢性HBV感染者,甚至发生乙型肝炎相关疾病。

在口服抗HBV药物中,TDF与阿德福韦酯是同类,都属于核苷类药中的核苷酸类似物,但两者的抗病毒活性却差别很大,体外实验中TDF药效高出阿德福韦酯1000倍,而且阿德福韦酯因为肾毒性的缘故临床只能用最佳剂量的三分之一,因而后者已不做一线推荐。与大家已很熟悉的恩替卡韦相比,两者都有很高的抗病毒活性、很低的耐药率和较好的安全性,而对少数恩替卡韦应答不佳即治疗48周后HBV
DNA不能转阴的患者,改用替诺福韦常使HBV
DNA迅速转阴,因而不少专家认为TDF是药效最强的核苷类药物。

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推荐意见4:慢性乙肝(CHB)女性如选择聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα),治疗期间应避孕,治疗结束6月后再妊娠。如治疗期间意外怀孕,建议终止妊娠。如选择替诺福韦酯(TDF)治疗,治疗期间可正常怀孕;如选择恩替卡韦(ETV)治疗,意外怀孕后应换用TDF,可以继续妊娠(A1)。

纳入标准:年龄18~40岁;HBsAg阳性时间>6个月;HBV-DNA>2×106IU/ml;孕期丙氨酸氨基转移酶<2倍正常值上限有孕期和产后随访数据;产后6个月内随访1次及以上。

孕产妇发生CHB使母婴并发症增加,严重危害母婴健康:一方面,母亲合并肝功能异常使产后出血、产褥期感染、低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎、新生儿窒息率明显增高;有研究结果显示,慢性HBV感染与妊娠期糖尿病、先兆早产、产前出血、新生儿Apgar评分低相关。另一方面,妊娠期间机体代谢加强,肝脏负担重,在此期间发生CHB易发展为肝衰竭,且并发多器官功能衰竭,危及母婴生命。因此对慢性HBV感染育龄期妇女的管理及阻断母婴传播是防治CHB和相关疾病的源头。预防及治疗的目标是:母亲妊娠期疾病稳定无肝炎活动,阻断母婴传播新生儿不感染HBV。

2、TDF用于初治CHB患者,可长期有效抑制HBV
DNA,改善患者生化学与组织学指标,且耐受性良好

一、暂时不需要治疗的类型

推荐意见5:孕妇ALT
2~<5×ULN,可密切观察,如ALT>5×ULN,应进行抗病毒治疗(B1)。

排除标准:合并丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和梅毒螺旋体感染;合并药物性肝损伤、自身免疫性肝病和肝硬化;合并妊娠高血压、妊娠糖尿病以及其他严重疾病;使用免疫抑制剂、细胞毒性及皮质激素类药物。

保证母婴安全,减少及消除HBV感染母亲与子代之间传播,一直是备受关注和不可回避的问题,也是困扰HBV感染家庭的问题,更是全社会消除慢性肝炎的总体干预目标。母婴安全最基本的目标是保证母体妊娠期间肝功能维持正常,不发生并发症。处在免疫清除期及肝炎活动状态的患者,通过抗病毒治疗,可使肝功能趋于稳定。母体状态良好带来稳定的宫内环境,才有利于胚胎发育、成长。预防母亲肝炎恶化,避免一系列相关并发症的发生,保证母体安全,争取良好的妊娠结局,同时亦可降低母体HBV病毒载量以阻断母婴传播。

一项随访研究表明,核苷初治CHB患者应用TDF单药治疗长达8年,可维持有效的HBV
DNA抑制作用,并且无耐药或病毒基因序列保守位点变化累积的证据。该研究纳入641例CHB患者并以2:1随机分组,分别接受TDF或阿德福韦酯治疗48周,然后接受开放标签的TDF治疗,时间长达8年,在基线即治疗起始时、有病毒血症者每年一次以及停药或加用恩曲他滨时,进行HBV聚合酶/逆转录酶即核苷类似物诱导耐药基因区段的测序。

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推荐意见6:对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即抗病毒治疗(A1)。

2.资料收集与资料分析

2 慢性HBV感染二胎生育风险

结果表明,韦瑞德治疗8年病毒学应答率高达98%以上。研究期间共发生41例次病毒学突破,多数病毒学突破与用药依从性差有关。测序的少数患者发生HBV聚合酶/逆转录酶的多态(41/165,24.8%)或保守(17/165,10.3%)位点变化,6例患者发生拉米夫定和ADV耐药相关突变,未观察到保守位点变化的累积,即无TDF相关临床耐药发现。

慢性HBV携带者